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卜朝可医生：“小细胞，大用处” CAR-T在急性髓系白血病中的应用
嗨，我叫CAR-T，你可能听过我的名字，但是你是否真的了解我呢？今天，将由卜朝可医生向大家深入介绍一下我，特别是我在急性髓系白血病中应用。
近些年来，在全球范围内CAR-T疗法占领了潮流的顶端，很多人会听到、看到有关CAR-T疗法的各种信息，但说到CAR-T的机制和具体应用，其实大家的认识都还很模糊。我们首先来认识一下CAR-T的机制。
一、什么是CAR-T？
T细胞是免疫细胞大军中的一员，被激活的T细胞原本可以杀死体内的肿瘤细胞，但是一些肿瘤细胞会伪装自己，躲过免疫系统的攻击。因此，研究人员们想到一种办法能够帮助T细胞重新识别肿瘤细胞，也就是CAR。CAR是嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor）的缩写，相当于给T细胞装上了“GPS”，这样就让T细胞变成了具有火眼金睛的“特种部队”，能够精准的找到肿瘤细胞，并杀死它们。
目前在难治性急性髓性淋巴细胞白血病中，CAR-T治疗已经取得了较好的疗效，延长了患者的生命。特别是在急性B淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、慢性B淋巴白血病方面，治疗效果良好。2017年，美国FDA已批准两款靶向CD19抗原的CAR-T疗法（Kymriah和Yescarta），用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），目前在国内还没有上市。但2019年4月11日，上海细胞治疗集团以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗新药“非病毒载体CD19 CAR-T细胞注射液（BZ019）”已经获得药监局许可并开始了临床试验。
目前国际上对于CAR-T的研究已经发展到第四代，第 一代的扩增能力较差，第二、三代扩增能力不断的增强，第四代CAR-T利用新 技术引用了自杀因子，有效避免了CAR-T的一些副作用。目前国内应用二代技术较多。
二、CAR-T的治疗流程
CAR-T的第 一步就是T细胞的采集。主要分为两种方式，第 一种需要上采干机收集浓缩T细胞，第二种直接采集外周血进行T细胞分离。分离出的T细胞还要经过磁珠分选，然后进行体外扩增。经过扩增的T细胞要进行CAR基因转导后继续扩增。最后，经过质控合格的CAR-T进行包装运输，回输到患者体内。CAR-T全程共经历约20天。
二、CAR-T治疗要点
·寻找合适的靶点
CAR-T疗法可以用于治疗任何的实体肿瘤或者是急性淋巴细胞、急性髓系白血病等，只要找到合适的靶点，就可以使T细胞特异性的识别某种肿瘤细胞进行治疗。
·CAR-T的脱靶效应
所谓脱靶效应，是指在杀伤肿瘤细胞的同时，也伤害了正常细胞，这是CAR-T治疗中需要非常注意的问题，在寻找靶点时应尽量避免表达在正常细胞上的靶点。
·CAR-T的细胞因子风暴
细胞因子风暴实际上可以看作是治疗的并发症，其严重性取决于对并发症的控制能力，目前关于CAR-T细胞因子风暴的治疗策略已经比较成熟，因细胞因子风暴产生的严重不良反应是比较少见的。
三、急性髓系白血病目前治疗状况
总的来说，AML治疗效果整体不理想，复发率高，尤其是对于高危、复发性病例来说，效果更差。2019年美国血液年会报道的数据显示，低危患者复发率约为20%，中危患者的复发率达到50%。
针对AML的治疗方案有很多，但主要都是以阿糖胞苷为主。这些治疗方案仅改善了患者的总生存，而没有改善无进展生存。近来新兴的靶向治疗，FIB3、BCL2抑制剂等的应用对老年人、成年人或者不耐受化疗的人具有一定疗效，但对于儿童来说，效果仍然不理想。
最近几年研究发现，髓系白血病中存在一群保持自我更新的白细胞，就是我们常常说的白血病干细胞，简称LSCs，属于静止期细胞。目前的化疗药物主要针对分裂期细胞，因此难以达到预期疗效。这也是目前的治疗难点。
四、急性髓系白血病靶向治疗的靶点
目前我们常用的靶点主要包括CLL1、CD123和CD33。我们最 新推出靶向治疗方案采取的是CD33和CLL1复合靶点。我们希望通过这样的复合治疗方案，能够将白血病“连根拔起”，获得痊愈。
五、CAR-T治疗中应该注意的问题
在CAR-T治疗过程中，最常见的问题主要就是细胞因子释放综合症（Cytokine Release Syndrome， CRS）。常见症状包括发烧、低血压、缺氧等。可以应用对乙酰氨基酚、IL6拮抗剂和激素类药物进行治疗，最后可以用造血干细胞移植的方式来清除CAR-T细胞。
通过卜医生的简单介绍，今天是不是对我了解了更多？之后，卜医生还会结合更多治疗事例，带大家了解我在对抗血液肿瘤方面的具体作用。
专家介绍
卜朝可
高博医疗集团
南方春富(儿童)血液病研究院
副主任医师
毕业于华中科技大学同济学院，从事临床工作13年，主要研究方向为儿童常见血液病，造血干细胞移植，实体肿瘤的诊断及治疗。其研究成果在2020年欧洲血液学年会（EHA）上以摘要发表。
关于南方春富(儿童)血液病研究院
南方春富(儿童)血液病研究院是由李春富教授领衔主持，与美国著名医疗集团梅奥诊所(Mayo Clinic)和美国洛杉矶希望之城(City of Hope，COH)医疗中心战略合作，集医疗、教学和科研于一体的目前中国专注儿童血液病研究和诊疗的机构。目前展开床位150张，百级层流移植仓36间，是全球最 大儿童造血干细胞移植中心，在治疗地贫和儿童恶性肿瘤方面达到了世界先进水平。2019年全国造血干细胞移植总量排名全国第15名，累计完成超过350例造血干细胞移植。
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