地中海贫血是一种在我国南方地区高发的遗传性溶血性贫血，严重影响患者的生活质量。多年来，我国著名儿童血液病专家李春富教授带领团队深耕地贫移植领域，旨在通过多种手段治愈重型β地中海贫血，带领地贫家庭“跨越地‘贫’线”。

在今年第29个世界地中海贫血日到来之际，由高博医学（血液病）广东研究中心南方春富（儿童）血液病研究院李春富教授领衔，何岳林教授、廖建云主任、卜朝可主任组成的“春富地贫名医团”携手公益组织，在《广州日报》微博、《广州日报》健康有约微信视频号等平台开展地贫移植治疗科普直播，吸引了30多万人次观看。科普直播详细介绍了地贫移植相关的输血排铁、移植方案、地贫治疗的新方案新方法、移植合并症的管理等，内容可谓“干货满满”。

  移植的输血与祛铁治疗  护佑患儿健康  

规范性的长期输血和祛铁治疗是治疗地贫的关键措施。每2~5周需要输血一次，需要在医生的指导下确定输血量。规律足量使用祛铁药物，并定期检查血清铁蛋白，关注肝、肾、内分泌功能非常重要。

1）长期正规输血是地贫治疗的基础

长期正规输血是重型地贫治疗的基石，诊断明确时，应启动输血，不可延迟。

• 输血时机

确诊后在2周内连续2次血红蛋白（Hb）＜90g/L时启动规范高量输血。

• 输血计划

研究显示，维持Hb＞90～105g/L才能保证患儿正常生长发育，支持日常活动、抑制骨髓及髓外造血，并将铁负荷控制在较低限度。已经确诊为重型β地贫的患儿，推荐：

1. Hb＜90g/L时启动输血计划。

2. 每2～5周输血1次，每次输浓缩红细胞0.5～1.0单位/10kg（国内将200mL全血中提取的浓缩红细胞定义为1个单位），每次输血时间3～4h；例如20kg的小孩每次输血1-2个单位。

3. 输血后Hb维持在90～140g/L。每年输血超过200ml/kg要注意脾功能亢进。

2）祛铁治疗是不可或缺的部分

地中海贫血需要长期祛铁治疗，定期规范祛铁治疗是重型地贫治疗中不可缺少的一个组成部分。

2岁以上正规高量输血地贫患儿输血次数≥10～20次，或血清铁蛋白（SF）＞1000μg/L时开始祛铁治疗，祛铁治疗开始后每3个月检测血清铁蛋白1次。若长期SF＞1000mg/L、年龄＞10岁应每年进行1次肝脏铁及（或）心脏铁MRI检测；当SF＜500～1000mg/L时可暂停使用铁螯合剂。

  地贫移植方案不断升级  TDH新方案优势显现  

近年来，地中海贫血的治疗取得了极大进展，药物治疗、造血干细胞移植取得了亮眼的成绩，基因治疗方面也获得了不少发展，为地中海贫血的治疗开辟了新的路径。

药物治疗方面，对于无移植条件的患者，羟基脲联合沙利度胺展示了良好的疗效与安全性数据，是不错的治疗选择；针对输血排铁的患者，红细胞成熟剂罗特西普显著降低输血依赖型β-地贫患者的输血负担，减少了输血量。

与此同时，地贫的基因治疗不断发展。基因治疗的新方法包括基因替代、基因编辑，目前基因治疗仍在临床试验中，长期疗效有待证明，应该警惕远期致病作用。

造血干细胞移植是目前证实能够治愈地中海贫血的重要武器，并不断取得突破，是地贫患者目前优先的选择。全相合移植方面，自2008年李春富教授创立南方08地贫移植方案（NF-08-TM方案）以来，NF-08-TM方案在地中海贫血的全相合移植中都取得了良好的疗效，将地贫移植的治愈率从2008年以前60%左右提高到了90%以上。

全相合移植已经取得良好的疗效，但仍有很多患者无法找到合适供者，因此半相合移植成为了挽救这部分患者的关键。目前主流的半相合造血干细胞移植方案包括：T细胞体外清除的欧洲方案；环磷酰胺后置的美国方案（PTCy）；抗胸腺细胞球蛋白（ATG）体内清除为主的北京方案。这些移植方案具有各自技术的优势，不断提升临床移植的疗效，并取得了令人振奋的研究成果。

李春富教授开创的互补性移植方案治疗地贫，解决了很多患者找不到全相合供者的问题，更创下了地贫移植成功率97%的好成绩。此外，TDH新方案后的急、慢性GVHD发生率非常低，引起移植领域的关注。阶段性研究结果显示了TDH方案的临床获益，其具有复发率低、GVHD风险低、无复发生存比例高等优点，是一种安全性较好的移植手段，其临床应用值得期待。

  关注移植后内分泌问题  助力患儿回归正常生活  

内分泌-生殖系统障碍是地贫移植后最常见的迟发效应之一，而且可能影响终生。多次输血后可能出现铁过载，铁在内分泌系统沉积可以引发一系列内分泌疾病，常见糖尿病、骨质疏松、性腺功能不良和生长迟缓。

糖尿病：糖尿病是移植后最常见的内分泌问题，由移植前铁过载、应用免疫抑制剂（激素、环孢素、他克莫司、西罗莫司）等因素引起。临床上常采取以下处理方法：

• 监测血糖，特别是在移植后早期应用免疫抑制剂的时候要密切监控。

• 糖尿病常规处理：应用胰岛素和糖尿病饮食。

• 祛铁治疗：如果铁负荷大，尽早在医生指导下进行，包括放血治疗和祛铁药物的应用。

身材矮小：身材矮小可能与垂体前叶铁沉积、过量祛铁胺治疗、移植后激素应用时间过长、营养不良等原因有关。处理方法：

• 移植前注意祛铁胺（得斯芬）的应用剂量

• 移植后尽可能早停用激素

• 纠正营养不良

• 监测孩子身高和体重的生长速率，根据适龄的标准生长曲线每6个月追踪1次身高和体重，发现生长缓慢，及时查骨龄和生长激素激发试验，确诊生长激素分泌低下，进行生长激素替代治疗。

甲状腺疾病：接近半数移植受者存在甲状腺疾病，其中甲状腺功能低下最常见。此外，T或B细胞异常克隆从供者过继转移至受者所致的免疫介导性疾病引起免疫性甲状腺炎，同时可以继发甲状腺功能异常。

• 要特别注意孩子的情绪、精神状态和进食情况，早期观察有无精神萎靡，智力减退，疲乏，嗜睡，大便秘结等，发现异常时及时向医生反映。

• 移植后定期复查甲状腺功能（甲功5项）

• 确认甲状腺功能低下要按医嘱及时进行甲状腺替代补充治疗。

性腺功能发育不良及不孕不育：移植患者可能出现青春期延迟和不孕/不育。处理及应对包括：

•  移植前生育力保存

•  女孩一般在9-10岁左右需要监测女性激素的水平，同时家长注意有没有第二性征的出现。

•  只要在13岁(女孩)和14岁(男孩)时仍无青春期发育表现，就应进一步评估。

•  如果发现性腺发育问题，及时找生殖科医生进行激素替代治疗。

骨密度低或者骨质疏松 ：HSCT患者发生骨骼肌肉并发症风险较高。几乎每个地贫患儿都会存在，严重的出现骨痛、抽搐，下肢承重后变形、甚至骨坏死。处理：

•  维生素D是钙磷代谢的激素，正常儿童每天维生素D需要量400-800U, 监测维生素D的水平，年龄大于6岁可以监测骨密度，根据维生素D水平补充维生素D和适量钙剂，严重的可以同时补充磷；

•  鼓励尽早力所能及的运动，多起身活动。

  持续优化移植后并发症管理  提升生活质量  

移植是一项长期复杂而精密的治疗过程，从预处理、细胞植入前后、以及移植后期会出现各种各样的并发症。

预处理  化疗药物的毒性

预处理期间，化疗药物毒性往往引起胃肠道反应(恶心、呕吐、腹痛、腹泻)、黏膜炎、出血、以及心脏毒性等。针对口腔黏膜炎，含漱冰水可以降低移植预处理时患者口腔黏膜炎的发生。

预处理后 细胞植活前

在预处理后到细胞植活前，患者可能会出现植入综合征、肝静脉闭塞综合征（VOD）、血栓性微血管病（TMA）以及出血性膀胱炎。

1）植入综合征

植入综合征也叫毛细血管渗漏综合征，是一种非感染性并发症。主要表现为发热、红皮样皮疹、体重增加、低氧血症和符合非心源性弥漫性肺部阴影。轻度仅需对症治疗，较重病例可加肾上腺皮质激素。

2）肝静脉闭塞综合征（VOD）

VOD是指肝小叶中央静脉损伤导致管腔狭窄或闭塞而产生的肝内窦门脉高压症。以肝大、腹水、体重增加和黄疸为特点。因缺乏有效治疗手段，故VOD预防尤为重要。药物预防应用肝素或低分子肝素、熊去氧胆酸、谷氨酰胺等以预防 VOD的发生；优先应用去纤苷治疗。

3）血栓性微血管病（TMA）

TMA是微动脉和毛细血管血管壁异常导致微血管血栓形成的一种特异性病理损伤。造血干细胞移植相关血栓性微血管病(TA-TMA)大多数发病于移植后100天之内，其起病隐匿，进展迅速，而且死亡率高。

4）出血性膀胱炎

出血性膀胱炎可见于植入前预处理毒性（环磷酰胺常见），以及术后30天病毒感染（多瘤病毒）。临床表现为尿急、尿痛。尿常规检查可有镜下或肉眼血尿。治疗采用碱化尿液、膀胱灌洗；全身用止血药物。

植入后：两大常见并发症—GVHD与感染

1）移植物抗宿主病（GVHD）

GVHD是移植后最常见的并发症之一，由供者的免疫细胞错误地攻击受者的正常细胞所致。按照发生时间，分为急性GVHD和慢性GVHD。

急性GVHD主要发生在皮肤、肠道及肝脏，主要表现为皮疹、腹泻和黄疸；慢性GVHD可能影响单一器官或者广泛的分布，有多种多样的临床表现。

2）感染取决于移植后免疫缺陷程度

HSCT受者发生各种感染的风险具体取决于移植后免疫缺陷程度，如病原体暴露情况、移植后时间长短等。细菌、真菌、病毒和/或寄生虫都可能引起HSCT患者感染，应注意应对及预防。

植入后3月：免疫性溶血病（IHD）

IHD是HSCT后严重的并发症。移植后免疫性溶血病包括移植后异基因或自体免疫性溶血。IHD可采用糖皮质激素、静注人免疫球蛋白、血浆置换、利妥昔单抗、硼替佐米、减停免疫抑制剂和供者淋巴细胞输注、脾切除等方式进行治疗。

移植后期：生长发育、内分泌系统紊乱、不育不孕

地中海贫血患者长期输血导致铁沉积，铁过载会导致心脏、肝脏、脾脏、胰腺、垂体、性腺等器官的受损，引起生长发育延迟、性发育迟缓、内分泌失调等问题，容易罹患心肌损害、肝硬化、垂体功能减退等问题。因此，祛铁治疗很重要，患者需根据医生的医嘱选择药物或放血等方式在合适的时机进行治疗。

  总结  

中重型地中海贫血患者需要通过规范的输血、排铁治疗来维持生命。基因治疗等新型治疗手段正在发展，但长期疗效有待证明，应该警惕远期致病作用。

造血干细胞移植是目前证实能够治愈地中海贫血的重要武器，随着移植方案的不断优化，李春富教授团队的地贫移植成功率已经超过了97%。

采用输血、排铁等常规治疗手段治疗的地贫患者应注意应对铁过载引发的心肺、肝功能、内分泌、骨骼等方面的并发症及深静脉血栓的发生风险。

通过造血干细胞移植治疗地贫的患者应根据医生建议做好移植前后的治疗准备及规范随访，监测生长指标并及时干预可能发生的并发症，可以取得良好的长期预后。