2020年12月12日，高博医学论坛——精准诊断与治疗专场完美落幕，众多领域内知名诊断及临床专家共话精准诊断与治疗。会议内容涵盖领域内最 新前沿研究及临床实践经验分享。

幼年粒单核细胞白血病（JMML）是一种不常见的白血病，主要发生于2岁左右儿童。JMML的治疗仍然是目前临床难点，造血干细胞移植如何发挥更大作用挽救患儿生命？本次会议上，高博医学（血液病）研究中心彭智勇主任分享了《造血干细胞移植治疗幼年粒单核细胞白血病》精彩报告。现将内容整理如下，以飨未能参会的专家。

JMML发病率并不高，约占儿童恶性肿瘤2-3%，属于罕见病范畴，中位发病年龄约为2岁，男性发病率为主。2016年WHO将JMML归属到MDS/MPN范畴，JMML是一种以粒细胞和单核细胞两系增生为主的儿童克隆性造血疾病。JMML发病特点包括单核细胞的增高、脾大、贫血等，也有部分病例表现为不典型的皮疹。

　　JMML发展史

我们对JMML的认识已经有近百年历史，近些年来随着检测手段的进步，我们逐渐了解了JMML分子基因特征，诊断也随之不断更新变化。

　　JMML的驱动基因突变

超过90%的JMML患者存在5种驱动基因调控包括PTPN11、KRAS、NRAS、NF1、CBL，这5种驱动基因主要集中在RAS信号通路上，RAS信号通路的异常激活，最终导致临床功能的改变，因此，JMML的临床表现常与自身免疫疾病的临床表现有相重叠。

　　图. 2016 WHO 幼年粒单核细胞白血病诊断标准

JMML的诊断主要包括三个方面，临床表现、基因特征以及除五种主要基因突变外其他细胞遗传学特征等。近年来，关于JMML表观遗传学研究热点主要集中在DNA甲基化方面，有许多研究显示，DNA甲基化程度与JMML进展、预后密切相关。

JMML的治疗现状

在JMML的治疗方面，目前的治疗手段十分有限，尚无标准化治疗方案，只有异基因造血干细胞移植被证实能够治愈，但其EFS仅为55%。如果不进行治疗干预，大部分JMML患者生存时长不到1年；如果不进行移植，十年生存率仅6%。另外，有30-50%的患者治疗后复发是治疗失败的主要原因，另外有15%左右会转化成为AML。

　　图. JMML治疗策略

对于胚系突变与体细胞突变的患者，以及不同基因位点突变的患者，治疗建议也有所不同。从基因组学层面，对患者移植指征进行分层，分为低危、中危和高危。如胚系突变的PTPN11、KRAS、NRAS等就不需要进行移植，可以先等待和观察，随着时间的推移，可能会慢慢自我缓解。而体细胞突变的PTPN11、KRAS就需要进行移植治疗，NRAS仅少部分需要做移植，还有一部分会自愈；CBL通常不建议做移植，但如果疾病仍然进展，也需要尽早考虑移植治疗。

　　图. JMML患者风险分层

一项早期研究数据显示，JMML患者采取异基因造血干细胞移植治疗EFS仅为52%，OS为64%，移植复发率高达35%，移植死亡率是13%。另一项来自国际多中心的脐血移植的回顾性研究显示，5年生存率仅22%，5年DFS为44%。对年龄进行分层分析发现，小于1.4岁的患者EFS明显优于超过1.4岁的患者。2018年来自土耳其一项回顾性研究显示，移植患者的生存优于非移植患者；非PTPN11突变患者的生存优于PTPN11突变患者。

国内一家中心研究报道的数据显示，单倍体造血干细胞移植治疗幼年型单核细胞白血病的2年OS达75%，2年DFS达67%，但aGVHD也高达92%，3-4度aGVHD达42%；而且病例数也很少。

JMML患者移植前是否应该进行治疗（化疗）？

目前，JMML患者尚无移植前标准化疗方案。早期研究显示，移植前化疗对移植后复发无影响。但后来的研究数据显示高强度化疗与长期生存相关（COG的早期数据），另外一篇报道也提示对于移植前无化疗分子学反应的患者，强移植预处理强度无法改善预后。李春富教授彭智勇主任团队于2019 ASH会议上报告的一项研究显示，JMML移植前应用DAC+Flag进行治疗是安全、有效的（93.9%），移植前使用该方案可以提高JMML患者移植总生存（OS）。

移植前化疗策略包括传统化疗、去甲基化治疗、靶向治疗及一些其他疗法。传统化疗主要采取氟达拉滨与高剂量阿糖胞苷联合；去甲基化主要应用地西他滨、阿扎胞苷等药物；靶向药物主要围绕RAS信号通路发挥作用。关于移植前是否需要切脾目前尚无统一定论。切脾的优点是可以减轻移植前肿瘤负荷、移植后对血小板的依赖较小，但同时切脾也会带来出血及长期感染风险。

高甲基化对移植患者生存具有不良影响，还将增加移植后复发风险。另外，PTPN11、SETBP1基因突变的患者预后更差，并且基因突变的数量越多，预后越差。

高博南方春富（儿童）血液病研究院JMML移植的探索

李春富教授彭智勇主任团队的研究纳入了95例JMML患者，其中互补移植（李春富教授首创单倍体+无关脐血移植）70例，无关全相合移植10例，无关脐血移植15例，中位确诊年龄22个月，主要基因型为PTPN11、NRAS突变及复合突变。移植前统一采用了中强度的化疗。

研究结果显示，中位随访19月（1.5-79月），OS达92.7%，EFS为89%，非复发死亡率：5.2%。无关全相合、互补移植、脐血移植三种移植方案间无明显差异。Ⅱ-Ⅳ度aGVHD发生率34%，Ⅲ-Ⅳ度为10.6%，cGVHD为17%。互补移植、无关全相合移植、脐血移植亚组也取得了很好的获益。互补移植组中，5年的OS和EFS均超过90%，虽然脐血与单倍体植入组比较没有在EFS显示优势，但今年更新的数据相比去年ASH报道的数据，P值越来越有接近显著差异的趋势；无关供者移植组虽然只有10例患儿，但达到100%的无病生存。总的来说，去甲基化药物与HSCT联合应用在JMML-HSCT中显示了令人鼓舞的结果。

总结

异基因造血干细胞移植仍然是JMML的主要治愈手段，但报道的治疗总体疗效并不是很理想。对于少部分患儿来说，是否进行移植仍然存在争议，可参考风险分层来进行指征的评判。高博南方春富（儿童）血液病研究院通过优化JMML移植方案获得良好效果，提示移植前化疗可能使患者获益，此外，移植前、后的去甲基化治疗可能发挥重要作用。

专家介绍

　　彭智勇

　　高博医疗集团

　　南方春富(儿童)血液病研究院

  副主任医师

2017年“宋庆龄儿科医学奖”获得者。广东省地贫防治协会治疗专业委员会委员，广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会第 一届青年委员会常委，广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员青年委员，广东省医学会罕见病学分会第 一届委员会免疫病学组成员。

主持及参与发表论文20余篇，SCI 2篇。主持省市级课题各一项，参与多项国家课题，参与广州市科技项目健康医疗协同创新二期重大专项课题，并完成国内首例基因修饰的造血干细胞移植治疗地中海贫血。

从事临床工作16年，主要研究方向为儿童血液病、造血干细胞移植，临床经验较丰富。目前主攻治疗幼年粒单核细胞白血病，JMML移植治疗成功率在90%以上，临床治疗结果达到国际领先水平，成果2次在美国血液学会年会（ASH）作为壁报报道，并多次在全国性血液会议做口头报道。

关于南方春富(儿童)血液病研究院

南方春富(儿童)血液病研究院是由李春富教授领衔主持，与美国著名医疗集团梅奥诊所(Mayo Clinic)和美国洛杉矶希望之城(City of Hope，COH)医疗中心战略合作，集医疗、教学和科研于一体的目前中国专注儿童血液病研究和诊疗的机构。目前展开床位150张，百级层流移植仓36间，是全球最 大儿童造血干细胞移植中心，在治疗地贫和儿童恶性肿瘤方面达到了世界先进水平。2019年全国造血干细胞移植总量排名全国第15名，累计完成超过350例造血干细胞移植。